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셜록 홈즈(로버트 다우니 주니어)는 왓슨 박사(주드 로)의 약혼이 탐탁지 않다.

왓슨은 결혼을 앞두고 더이상 홈즈와 함께 사건을 해결하지 않겠노라 공언한 상태.

한편, 다섯 여인을 살해한 죄로 교수형을 선고받은

블랙우드(마크 스트롱)는 홈즈에게 자신은 곧 부활할 것이요,

더불어 자연의 섭리를 거스를 무시무시한 사건이 발생하리라 예언한다.

그의 이야기가 하나둘 현실화하면서 런던은 공포에 휩싸이고,

블랙우드의 범죄를 막기 위해 다시 바빠진 홈즈-왓슨 콤비 앞에

홈즈의 유일한 사랑이자 매혹적인 범죄자 아이린 애들러(레이첼 맥애덤스)가 등장한다

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